| 所属 |
① 北海道大学 大学院薬学研究院 ② 北海道大学 大学院薬学研究院 ③ 北海道大学 大学院薬学研究院 |
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| 氏名 |
① 前仲 勝実 ② 喜多 俊介 ③ 野村 尚生 |
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| AMED 事業 |
課題名 | クライオ電子顕微鏡等の立体構造・物理化学解析を基軸とした統合的創薬支援 |
| 代表機関 | 北海道大学 | |
| 代表者 | 前仲 勝実 | |
化合物ライブラリー、化合物スクリーニング
平成２３年度から北海道大学薬学研究院に設立された創薬科学研究教育センター（北大創薬センター）を拠点とし、「化合物ライブラリーを活用した創薬等最先端研究・教育基盤の整備」から、引き続き「創薬等支援技術基盤プラットフォーム事業（PDIS）」、本事業の前身である「創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（BINDS）」により、一気通貫した創薬研究支援を11年間遂行してきた。本事業においても、この実績を踏襲、かつ発展させ創薬研究支援を行う。本拠点で目指す一気通貫した“創薬シーズの発掘から前臨床・企業導出までの全ステージ”をシームレスに展開するため、創薬研究支援を実施する。
支援内容
1) 化合物スクリーニング支援
北海道内外および、産学の垣根を超えて様々な組織との創薬相談会を実施しており、シーズ発掘・アッセイ系構築などの創薬コンサルティングを行ってきた。本事業でも継続して、新たな創薬シーズの発掘、それに対する化合物スクリーニング支援を行う。本ユニットで運用する北海道大学化合物ライブラリーは、北大内の有機化学研究室から収集した新薬対象となるオリジナル化合物ライブラリーおよびドラッグリポジショニング対象となる利用可能な既存薬・薬理活性化合物を網羅する既存薬ライブラリーなどから構成され、研究者のニーズに合わせて提供可能な化合物ライブラリーとなっている。さらに、事業内連携として、他ユニットライブラリー申請の支援も実施している。また、ライブラリーの提供だけでなく、化合物評価系構築支援も実施しており、後述の物理化学的測定に代表されるin vitroアッセイや細胞を用いたバイオイメージング、フェノタイプアッセイ、in vivoモデル動物実験、in silicoスクリーニングにも実績がある。どの課題についても創薬相談会を実施し、ライブラリー化合物の選択と提供、アッセイ系構築支援からヒット化合物選択などの支援、ユニット連携を行うことで、最適化構造展開を実施している。
化合物スクリーニング支援における各創薬ステップでの支援内容
・創薬相談会によるシーズ探索 目的に応じた化合物ライブラリーの選択等
・化合物スクリーニング系の構築 ハイスループット化およびコストダウンのための小スケール化
・ヒット化合物の評価 ヒットクライテリアの設定および構造展開を見据えたヒット選択
・構造最適化研究の支援 標的との三次元構造解析支援、（option:誘導体合成展開支援の橋渡し）
・前臨床研究への支援・橋渡し 北海道内病院との連携
現在までに、がん、難治性疾患、新興再興感染症に重点をおき、新たなシーズの発掘を行い、前臨床研究への橋渡しを見据えた創薬研究を推進している。創薬相談会はこれまでに100件を超えており、うち60件以上に継続的なスクリーニングの支援を実施している。スクリーニング系として、細胞を標的としたフェノタイプアッセイ系だけでなく、タンパク質間相互作用や酵素アッセイ、遺伝子解析系などのアッセイ系も多く支援している。標的タンパク質との構造活性相関解析や抗体複合体の構造解析などの実績もある。また、本拠点では、出口戦略を見据えた創薬支援を実施しており、橋渡し研究を担当する北海道大学病院・臨床研究開発センターとの連携により、学内シーズ発掘及びバイオバンクの利用が進み、北大病院の臨床からの提案も受けるような状況となっている。これらの化合物スクリーニング支援のうち、論文8報、特許3件の情報が公開されている（当センターHPから詳細がご覧いただけます。https://www.pharm.hokudai.ac.jp/soyaku/）
「化合物ライブラリーを活用した創薬等最先端研究・教育基盤の整備」から「創薬等支援技術基盤プラットフォーム(PDIS)」、「創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)」の約１１年間の支援活動によって、シームレスかつ総合的な創薬研究技術や機器解放などにより支援環境を整備し、特に新型コロナウイルス感染症に対する治療薬開発において、中和抗体、中分子化合物、低分子化合物と広いモダリティに対して、創薬研究に重要な役割を担うことに成功した。現在も臨床へ向けた薬剤開発を継続しており、クライオ電子顕微鏡解析を主軸とした立体構造解析により薬効の理解、さらには東大創薬機構構造展開ユニットとの連携によるADME評価を行い、連携企業を見出している。また、化合物ライブラリーの整備においては、管理運用体制を充実させ、本邦では最も多くの既存薬化合物（５０００化合物以上）を有する拠点となっている。同時に、天然物やペプチド等を含む中分子化合物ライブラリー（３０００化合物以上）の整備も進め、北里大学大村天然物ライブラリーのコア化合物、長崎大学および東京大学からも管理運用を引き受け、広く創薬課題へと提供できるシステムも構築している。その中でも２０００中分子化合物については、膜透過等の物性評価ずみの付加価値の高いHKTLライブラリーを整備することに成功している。このように、オリジナリティーの高い実践的創薬研究を行い、特徴ある化合物ライブラリーの整備、クライオ電子顕微鏡解析の高い技術をベースに医薬品候補品の企業導出までの成果を上げてきた実績を発展させ、クライオ電子顕微鏡解析を基軸とした創薬ターゲットタンパク質の立体構造解析や物理化学解析を行うことのできる特徴あるヒット化合物創出ユニット拠点として、主に新興再興感染症や難治性疾患等を対象に、製薬企業で実施が難しい最先端基礎研究の成果に基づくアカデミア発創薬を目指す。
